New Orleans-ben, Louisiana államban született 1976. március 22-én, Laura Jeanne Reese Witherspoon néven. Egy külön lányoknak fenntartott magániskolában érettségizett, ahol pompomlány is volt. A kaliforniai Stanford Egyetemet 1 év után hagyta ott, hogy színészi karrierbe kezdhessen, holott már 15 éves korától kezdve is szerepelt néhány filmben. 1997-ben, 21-dik szülinapi buliján ismerkedett meg Ryan Phillippe-vel, majd az 1999-es Kegyetlen játékok-beli közös szereplés után házasodtak össze. Két gyermekük született, Ava Elizabeth 1999-ben, és Deacon Reese 2003-ban. A pár végül hivatalosan 2007-ben vált el. Reese új férjével, Jim Toth-val 2011. március 26-án kötött házasságot.
2006-ban kapott egyszerre 3 díjat is ugyanazon filmben nyújtott alakításáért: BAFTA-, Golden Globe-, Oscar-díj “A nyughatatlan” June Carteréért.
The Man in the Moon-Holdember (1991)
Wildflower-Vadvirágok (1991)
A Far Off Place-Távol, ahol az elefántok (1993)
Jack the Bear-Jack, a mackó (1993)
S.F.W.-Mi a f… van (1994)
Freeway-Pokolsztráda (1996)
Fear-Rettegés (1996)
Twilight-Rejtélyes alkony (1998)
Overnight Delivery-Óvszer módszer (1998)
Pleasantville (1998)
Cruel Intensions-Kegyetlen játékok (1999)
Election-Gimiboszi (1999)
Best Laid Plans-Ember tervez (1999)
American Psycho-Amerikai pszicho (2000)
Legally Blonde-Dr. Szöszi (2001)
The Importance of being Earnest-Bunbury (2002)
Sweet Home Alabama-Mindenütt nő (2002)
Legally Blonde 2.: Red, White & Blonde-Dr. Szöszi 2. (2003)
Vanity Fair-A hiúság vására (2004)
Walk the Line-A nyughatatlan (2005)
Just like Heaven-Ha igaz volna (2005)
Penelope (2006)
Rendition-Kiadatás (2007)
Four Christmases-Négy karácsony (2008)
How Do You Know-Honnan tudod? (2010)
Water for Elephants-Vizet az elefántnak (2011)
This Means War-Kémes hármas (2012)
Isten éltessen, Reese!